Achtergrond & Uitdagingen

Een van de grootste uitdagingen waar de mensheid in deze eeuw voor staat, is het omgaan met multiresistente ziekteverwekkers of antimicrobiële resistentie (AMR) en klinisch relevante antibioticaresistentiegenen (ARG).

In klinisch-medische zin zijn resistente ziekteverwekkers besmettelijke micro-organismen (bacteriën, schimmels, parasieten, virussen) die ongevoelig zijn voor bepaalde antibiotica (bacteriën) / antimycotica (schimmels) / antivirale middelen (virussen).

Antimicrobiële resistentie betekent dat deze ziekteverwerkkers resistent tegen verschillende antibioticaklassen en vormen dus een uitdaging in het geval van een infectie, omdat ze alleen met veel moeite en kosten kunnen worden behandeld.

Resistentie wordt in eerste instantie veroorzaakt door willekeurige mutaties (veranderingen in de genetische opmaak van micro-organismen), die er op verschillende manieren toe kunnen leiden dat micro-organismen niet langer worden gedood of geremd in hun groei door bepaalde antibiotica. De delen van het genetisch materiaal van deze micro-organismen die verantwoordelijk zijn voor resistentie worden ook wel resistentiefactoren genoemd en bestaan uit lineaire delen van genetisch materiaal (transposons) of kleine ringvormige delen van genetisch materiaal (plasmiden). De verspreiding en overdracht van resistentiefactoren kan verticaal (voortplanting van micro-organismen door deling) of horizontaal tussen verschillende soorten micro-organismen plaatsvinden.

Het onoordeelkundig gebruik van antibiotica op grote schaal gedurende tientallen jaren heeft geleid tot de voortdurende vorming van resistente micro-organismen. Deze komen vervolgens in mensen en dieren vooren komen in grote mate ongefilterd in het milieu terecht en kunnen zo verder verspreid of opnieuw opgenomen worden door de mens. Daarnaast leidt de ongecontroleerde introductie van antibiotica in het milieu (bijv. via het afvalwater) ook tot de ontwikkeling van resistente micro-organismen buiten mens en dier. Resistentie creëert een selectievoordeel voor micro-organismen, omdat het ze ongevoelig maakt voor antibiotica, waardoor ze zich ongehinderd kunnen vermenigvuldigen en verspreiden. Een dergelijke situatie is ernstig als een infectie met AMR optreedt en niet succesvol kan worden behandeld door een gebrek aan beschikbare (reserve)medicatie.

In 2019 stierven wereldwijd ongeveer 4,95 miljoen mensen direct of indirect aan infecties met AMR en er is geen verbetering in zicht [1]. Volgens een voorspelling zullen er in 2050 wereldwijd meer mensen sterven aan infecties veroorzaakt door AMR dan aan kanker (10 miljoen vs. 8,2 miljoen), wat zal leiden tot immense economische verliezen naast het persoonlijke lot van familieleden [2].

In 2024 zijn in totaal 15 bacteriefamilies, met verschillende en overlappende resistenties, opgenomen in de Bacterial Priority Pathogens List (BPPL) van de wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Deze bacteriefamilies moeten prioriteit krijgen wat betreft nieuwe onderzoeksprioriteiten in de ontwikkeling van geneesmiddelen en preventieve maatregelen in zowerl de wetenschap als de industrie, omdat de behandelingsopties soms uiterst beperkt zijn [3].

Om de wereldwijde verspreiding van multiresistente micro-organismen tot een minimum te beperken, werd in 2015 het Global Action Plan (GAP) afgekondigd. Dit plan omvat alle invloeden , waaronder de menselijke gezondheid, de voedselproductie, de veehouderij en de milieusector.

Een ander belangrijk aspect is afvalwater, het Robert Koch Instituut (RKI) en de Commissie voor Ziekenhuishygiëne en Infectiepreventie (KRINKO) categoriseren zowel stedelijk afvalwater als ziekenhuisafvalwater als potentieel besmettelijk. Aanhoudende uitbraken van infecties in ziekenhuizen zijn terug te voeren op rioleringssystemen als reservoirs van ziekteverwekkers [4]. Afvalwater van ziekenhuizen vertoont in toenemende mate een correlatie tussen de concentratie antibiotica en resistente micro-organismen.

De zogenaamde 4 MRGN pathogenen (multiresistente gramnegatieve bacteriën), die resistent zijn tegen maximaal vier van de belangrijkste klinische antibioticaklassen (piperacilline, 3e generatie cefalosporines, fluoroquinolonen en carbapenems), worden als bijzonder kritiek beschouwd [5]. Naast de sterke verontreiniging van ziekenhuisafvalwater met AMR bevat het ook andere kritieke stoffen, waaronder adsorbeerbare organische halogeenverbindingen (AOX), medicijnresten en afbraakproducten van bijvoorbeeld antibiotica en cytostatica.

Het effect en de aanwezigheid van chemische verontreinigingen neemt in de loop van de tijd af door verdunning, absorptie en afbraak. ’AMR kan daarentegen vermenigvuldigen en ARG kunnen zich over soorten verspreiden door middel van horizontale genoverdracht. Dit betekent dat antibioticaresistente stammen ook kunnen worden aangetroffen in afgelegen meren, rivieren of kustgebieden. Waterlichamen zijn een kritieke factor voor de verspreiding van AMR en ARG, omdat ze zowel worden gebruikt om afvalwater op te lozen als levensader voor diverse (menselijke) behoeften. Dit wordt bevestigd door een recente publicatie van Leopold et. al., die AMR langs de Donau kon traceren over een afstand van 2300 km [6].

De meeste afvalwaterzuiveringsinstallaties die momenteel in Duitsland in bedrijf zijn, bestaan uit een drietrapswaterzuivering [7]. Volgens de EU moeten alle gemeentelijke afvalwaterzuiveringsinstallaties voor >150.000 IE tegen 2045 uitgerust zijn met een vierde behandelingsstap [8]. Hierbij worden de resterende organische zwevende deeltjes en microverontreinigingen, zoals antibiotica en andere medicijnresten, koelsmeermiddelen of andere chemische verbindingen, uit het water verwijderd door middel van: i) nanofiltratie of ii) omgekeerde osmose of iii) precipitatie. De invloed op de verwijdering van AMR valt nog te bezien, hoewel dit in principe kan worden bereikt door middel van aanvullende technische processen door het toevoegen van oxiderende stoffen (bijv. H₂O₂, O₃).

Dit is waar het INTERREG-project Duitsland-Nederland SPOWAR (Sustainable Protection of WAter Resources) om de hoek komt kijken. Het doel van SPOWAR is het ontwikkelen, karakteriseren, vaststellen en introduceren van nieuwe efficiënte processen voor de behandeling van afval- en proceswater om de uitstoot en verspreiding van ’AMR en andere ziektekiemen, resistentiegenen en ecotoxicologisch kritische organische verbindingen (medicijnresten, stoffen met hormoonachtige effecten, etc.) in het milieu te voorkomen.

Met zijn ontwikkelingen richt het SPOWAR-project zich op het eerste punt van de “Wereldwijde onderzoeksagenda voor antimicrobiële resistentie in de menselijke gezondheid“, dat zich onder andere bezighoudt met het onderzoek naar invloeden en effectiviteit om een veilige omgang met water, sanitaire voorzieningen, hygiëne en afval/afvalwater te garanderen om de belasting van het milieu met resistentie tegen antimicrobiële stoffen te verminderen [9].

[1] Antimicrobial Resistance Collaborators. (2022). Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. The Lancet; 399(10325): P629-655. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02724-0.

[2] J. O’Neill. (2014). Antimicrobial Resistance: Tackling a crisis for the health and wealth of nations. The Review on Antimicrobial Resistance. 

[3] WHO. (2024). Bacterial Priority Pathogens List (BPPL). ISBN 978-92-4-009346-1.

[4] Federal Health Gazette – Health Research – Health Protection. (2020). Hygiene requirements for drainage systems in medical facilities. Bundesgesundheitsbl 63: P484-501. DOI: 10.1007/s00103-020-03118-7.

[5] M. Exner, et al. (2020). HyReKA: Hygienic-medical relevance and control of antibiotic-resistant pathogens in clinical, agricultural and municipal wastewater and their significance in raw water” Preliminary final report as of 07.2020; Interinstitutional file: 2022/0345(COD) http://www.hyreka.net/. Accessed: 30.07.2024.

[6] M. Leopold, et al. (2024). A comparative study on antibiotic resistant Escherichia coli isolates from Austrian patients and wastewater-influenced Danube River water and biofilms. J.Hyg.Environ, Volume 258(114361). DOI: 10.1016/j.ijheh.2024.114361. 

[7] Federal Environment Agency. (2023). Public wastewater disposal. https://www.umweltbundesamt.de/daten/wasser/wasserwirtschaft/oeffentliche-abwasserentsorgung#rund-10-milliarden-kubikmeter-abwasser-jahrlich. Accessed: 30.07.2024.

[8] EU General Secretariat of the Council. (2024). Proposal for a Directive of the European Parliament and of the Council concentring urban wastewater treatment (recast).

[9] WHO. (2023). Global research agenda for antimicrobial resistance in human health, policy brief.  https://cdn.who.int/media/docs/default-source/antimicrobial-resistance/amr-spc-npm/who-global-research-agenda-for-amr-in-human-health—policy-brief.pdf?sfvrsn=f86aa073_4&download=true. Zugriff: 30.07.2024.